Klinik çalışmalarda ‘faz’ konusu

Çağdaş bilimsel yöntemdeki en önemli gelişmelerin başında ‘kontrol grubu’ kavramı gelir. Bugünlerde sıkça kullanılan ‘klinik çalışmanın fazları’ düşüncesi de esas olarak bu ‘kontrol grubu’ kavramının üzerine geliştirilmiştir. Bu konudaki düşüncelerimi daha önce açıklamıştım^(1,2).  Tekrar aynı konuya dönmemin nedeni, pandemiyle birlikte tüm bu kazanımlardan vazgeçilmesi…Üstelik sessiz sedasız hiçbir açıklama yapılmadan. Ve bütün ‘prestijli’ bilimsel dergilerin, derneklerin, bilim kurullarının da buna ses çıkartmaması.

Bir örnek üzerinden açıklamaya çalışayım: Diyelim bir hastalıkta, örneğin mide ülserinde, bir molekülün etkili olabileceği ve ilaç olarak kullanılabileceği düşünülüyor. Önce molekül izole edilir, sonra molekülün yapısında değişiklikler gerekiyorsa veya başka bir molekülle birleştirilmesi gerekiyorsa bu çalışmalar da yapılır. Sonra hastalığa benzer ortam laboratuvar koşullarında olabildiğince yaratılarak, bu örnekte mide suyuyla, molekülün etkisine bakılır. Bu aşamalar olumlu sonuçlanırsa hayvan deneyleri yapılır (Hayvan deneylerini etik açıdan başka bir yazıda tartışacağım). Konunun özelliğine göre mekanik testler ve bilgisayar simülasyonları da yapılabilir. Buraya kadar yapılanların hepsi ‘faz 0’dır ve ancak tümünde olumlu sonuç alındıysa ‘faz 1’e geçilebilir. Bu fazda, ayrıntıları bir yana bırakırsak, insanlarda molekülün zararlı olup olmadığına bakılır. Evet, ‘faz 0’ da hayvan deneyleri ile bu gösterilmiştir ama insanlarda da böyle olduğunun kanıtlanması gerekir. Artık ‘faz 1’i geçen bir ilaç/aşıda önemli bir yan etki pek beklenmez. Elbette olabilir ama bu ya çok çok az görülür ya da önemsiz bir sorundur. Böyle bakıldığında, bazı aşılarda ‘faz 3’ sonrası görülen ve bazı ülkelerde yasaklanmalarına varan durumlar “Acaba ‘faz 1’ doğru dürüst yapılmadı mı?” kuşkusunu uyandırmaktadır. Neyse, bu aşama da geçilebilirse, bu kez ‘faz 2’de yine insan çalışmaları ile ilacın doz ayarlanması yapılır.

Yeni bir ilaç ya da aşı üzerinde çalışıyorsanız, en önemli aşama ‘faz 3’tür. Söylememe gerek yok, elbette önceki fazları geçmiş yani insanda güvenle ve hangi dozda kullanılabileceği belirlenmiş moleküller için ‘faz 3’ çalışması yapılabilir. Bu aşama ilacın/aşının plaseboya karşı sınanacağı aşamadır. Yani kontrol grubu olarak plasebo kullanılır. Plasebo, etkisiz bir maddedir; tedaviye yönelik hiçbir gücü yoktur, etkisi bütünüyle hastanın kendisine verilen ilacın işe yarayacak olduğunu düşünmesinden veya hesaplanamayan başka bir nedenledir. Yalnız, plasebo etkisini yabana atmamak gerekir çünkü plasebonun yüzde 15 ila 75 arasında etkili olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Hiçbir etkisi olmayan bir ‘ilaç’ hastaların en az yüzde 15’ini iyileştirmekte, hatta yüzde 75 gibi gerçek tedaviyle bile iyi sayılabilecek bir düzeye ulaşabilmektedir. Ortalama yüzde 30-35 düzeyinde plasebo etkisi olduğu, genelde kabul edilmektedir. Örneğimize dönecek olursak, bir grup hastaya sınanan, ülsere etkili olacağı düşünülen molekül verilirken, diğer bir grup hastaya dış görünüşü, tadı vs. itibariyle, diğer molekülden ayrılamayan, etkisiz bir madde verilir. Tedavi ve takip süresi boyunca, ki bu aşılar için en az bir yıldır, ne tedaviyi yapan hekim ne de hasta ilaç mı, yoksa plasebo mu aldığını bilmez. Sürenin bitiminde sınanan molekülün istatistik olarak plasebodan üstün olup olmadığına bakılır. İstatistik diyorum çünkü örneğin plasebo alan 100.000, ilacı alan 101.000 hasta iyileşmişse, durum ilaç alanlar lehine gibi dursa da fark istatistik olarak anlamlı değildir, yani plasebo ile ilacın etki açısından bir farklı olmadığı, yani ilacın olumlu etkisinin olmadığı, rastlantısal olarak daha etkili göründüğü anlaşılır. Tam da bu nedenle istatistik yanılmayı önlemek için, ‘faz 3’ çalışmaları çok sayıda denekle yapılır. Özetle ilacın/aşının etkin değil, istatistik olarak plasebodan daha etkin olduğunun gösterilmesi gerekir. Ayrıca, ‘faz 3’ te birbirinden ayrı Türkiye, Brezilya vs. çalışmaları olamayacağı gibi, bunlar da birbirinden ayrı olarak açıklanamaz. Zaten bu ülkelerde uygulamayı yapan hekimler de bu bilgilerden yoksundur. ‘Faz 3’, bu tip çalışmalar için kritik bir aşamadır çünkü bugüne kadar olan bilgilerimiz ‘faz 3’ e kadar gelebilmiş moleküllerin ancak yüzde yirmi kadarının başarılı olduğunu göstermektedir.  Eğer ‘faz 3’te de başarılı sonuç alındıysa, ilaç/aşı kullanıma sokulur.

Bundan sonra ‘faz 4’ olarak adlandırılabilecek klinik çalışmalar gelir. Örneğin, bir ilaç veya aşının diğeriyle kıyaslanması çalışmaları gibi.  Ya da Türkiye’de, Çin’de, Brezilya’da, Manisa’daki etkinliğini inceleme çalışmaları gibi. Demek istediğim, bu günlerde okuduğumuz, duyduğumuz çalışmaların tümü ‘faz 4’ çalışmalardır. Ancak ‘faz 3’ü bilinmeyen, yani plasebodan daha etkin olduğu henüz gösterilmemiş aşılarla ilgili olduğu için de hiçbir geçerlilikleri yoktur.

Elbette Covid-19 dünya çapında bir aciliyet gösterdiği için ‘faz 4’ çalışmalar öne alınabilir ama bu asla ve asla ‘faz 3’ten vazgeçilebileceği anlamına gelmez. Bilimsel olan, bir yandan aşılama yapılırken, diğer yandan gerçek anlamıyla ‘faz 3’ün devam etmesidir. Eğer devam etmiyorsa, ki elimizde bu konuda hiçbir olumlu bulgu yok, bu demektir ki ‘faz 3’ aşamasında aşı adayı kalmamıştır.

Elbette, bilimsel paradigmalar da, faz çalışmaları da, değişebilir ve değişecektir de. Ancak bu değişimin gerektiğini kanıtlamak kaydıyla.

Son olarak şunu söyleyeyim, bir gün herhangi bir şekilde pandemi bittiğinde, aşı çalışmaları ‘faz 3’ten yeniden başlayacaktır.

⁽¹⁾https://gazetemanifesto.com/2020/plasebo-etkisi-389847/

⁽²⁾https://www.yeniulke.com.tr/2021/pandemide-kapitalizmin-saglik-ve-bilim-politikalari-1574/